建安二十一年（公元216年），鄱阳的贼帅尤突作乱，影响甚大，陆逊率军配合奋武将军贺齐将其讨平，斩首数千。陆逊因功被拜定威校尉，屯兵利浦。
通过这些战事，陆逊很受孙权器重。孙权招陆逊娶自己的侄女为妻，并经常找他商讨治国大策。
建安二十二年（公元217年），陆逊向孙权建议说：“当今英雄各据一方相持争雄，豺狼般的敌人窥测时机，要战胜敌人平定战乱，没有大量的人马不能成事，而山寇与我们怀有旧怨，依山据险。
我们的内乱尚未平定，就难以图谋远方敌人，应当扩充军队，挑选精锐兵卒。”孙权采纳其建议，任命他为身侧的帐下右部督，统领帐下亲卫部队，授给陆逊戟，让他都督会稽、鄱阳、丹阳三郡。
同年，费栈被曹操策反，在丹阳煽动山越起事，充当曹军内应，配合曹军。孙权命陆逊率兵前往征伐。时费栈人多势大，陆逊带去的兵马较少，敌我悬殊。
但陆逊采用多插旌旗牙幢、分布鼓角、夜里派人潜入山谷吹号击鼓等疑兵之计，很快击破费栈武装。
勒令各山区越族居民迁徙到平原地区，编入户籍，种田纳赋，从中挑选强壮者从军，得精兵万余，使东吴统治得以加强和巩固。之后，陆逊回驻芜湖（即后世的安徽芜湖）。
建安二十四年（公元219年）秋天，驻军陆口（即后世的湖北蒲圻西北）的虎威将军吕蒙与孙权定下夺得南郡，擒获关羽的计划。闰十月，为隐蔽企图，吕蒙称病返回建业，途经芜湖，陆逊前去拜见。
延康元年（公元220年）冬天，曹丕篡汉称帝，改元黄初。翌年（公元221年）四月，刘备也在蜀中称帝。与此同时，孙权移镇于鄂，改名武昌。陆逊主张延纳刚刚返回荆州的士人，孙权采用了他的意见。
黄武元年（公元221年），刘备不顾诸葛亮、赵云等群臣劝谏，决意伐吴。七月，刘备令丞相诸葛亮留成都，上将赵云在江州为后军督，亲统大军沿江东进。
黄武二年（公元222年）正月，刘备求胜心切，派将军吴班、陈式督率水军深入夷陵地区，封锁长江两岸。二月，亲率诸将自秭归，经崎岖山道，进至夷陵一带，坐镇亭督师。
蜀汉军从巫峡至夷陵沿路扎下了几十个大营，还命黄权为镇北将军，率江北诸军进抵夷陵以北与江北吴军相拒，并监视魏军动向，以防袭击；命侍中马良部进驻武陵郡，策应反吴投蜀汉的五溪蛮夷首领沙摩柯部，威胁吴军侧翼。
黄武七年（公元228年）五月，吴鄱阳太守周鲂派人送亲笔信给扬州牧曹休，谎称受到吴王责难，打算弃吴降魏，请求派兵接应。
曹休未辨真伪，即率步、骑兵十万人，去皖城（后世的安徽潜山）接应。曹（治晋阳，后世的太原西南）命大将军司马懿率军向江陵（后世的湖北江陵）；建威将军贾逵率军向东关（后世的安徽含山西南），与曹休相策应。
黄龙元年（公元229年），孙权赞赏陆逊的功绩，在大将军之上又设置上大将军，地位高于三公。陆逊被拜为上大将军、右都护。
同年孙权东巡建业，留太子孙登、皇子及尚书九官等在武昌，征召陆逊作为监护人到武昌辅佐太子，统领留守武昌的宫府事宜。并掌管荆州及扬州豫章等三郡事务，主持吴军国大事。
黄龙二年（公元230年）春天，孙权欲派军队取夷州（后世的台湾）、朱崖（后世的广东徐闻及海南岛），曾征求陆逊的意见。陆逊认为不必，上书认为这样的事情没有益处。孙权依然去征讨夷州，只得到数千人，得不偿失，大为后悔。
嘉禾元年（公元232年），陆逊率军向魏庐江（治六安，后世的安徽六安东北）进发。魏扬州都督、征东将军满宠见吴军舍船登陆，督率精锐部队在杨宜口（阳泉水和决水汇合处，后世的安徽霍丘东北）设伏，迎击吴军。陆逊探得魏军动向，遂连夜率部撤退。
嘉禾二年（公元233年）二月春，辽东公孙渊向吴奉表称臣，孙权大悦。三月，孙权派使者携金宝珍货，赴辽东，封公孙渊为燕王。结果公孙渊认为吴国遥远，难以长期依靠，将使者杀死。
同年十二月，魏国拜公孙渊为大司马，封乐浪公。孙权闻后大怒，欲亲自带兵去征讨。陆逊上书相阻，孙权听取了他的意见。
嘉禾三年（公元234年）二月，蜀汉丞相诸葛亮第五次攻魏，遣使联络东吴协同攻魏。五月，孙权亲率大军十万进驻巢湖口，准备进攻合肥新城。
遣陆逊与诸葛瑾率万余人进至江夏（郡治武昌，后世的湖北鄂城）、沔口（后世的湖北汉口），准备进攻襄阳（后世的湖北襄樊）。还遣将军孙韶、张承率万余人进抵淮河，准备进攻广陵（后世的江苏泰子州.）、淮阴（后世的江苏淮安）。
嘉禾六年（公元237年）正月，孙权下诏令群臣讨论对奔丧进行立法，丞相顾雍奏请违法奔丧应处以死罪。此后吴县县令孟宗违法奔母丧归家，事后在武昌自己将自己拘禁起来听候处罚。
陆逊向孙权说明孟宗的平时作为，并借机为孟宗求情，孙权于是给孟宗减刑一等，并申明下不为例，于是违法奔丧的事绝迹。二月，孙权遣陆逊督军征讨彭丹，为陆逊所平。
赤乌元年（公元238年）春，校事的吕壹奸邪的罪行败露被处死。他先前恃宠弄权，离间君臣，擅作威福，挟嫌报复，且手