昭武三十二年（1693年），昭武帝亲至多伦诺尔（今内蒙古锡林格勒盟多伦）。召集喀尔喀蒙古左右翼、内蒙古四十九旗王公贵族盟会，喀尔喀等蒙古诸部完全降附。成为守御北疆的坚强力量，阻遏并反击沙俄沿叶尼塞河的中路侵略。
昭武三十三年（1694年），葛尔丹在沙俄的支持下继续实施其“东进政策”，进军青海。理由是和硕特是卫拉特蒙古一部，理应归他统辖。昭武帝震怒，拜七十三岁高龄的晋王李定国为大将军王，统率大军十万西出阳关。
三十年生聚，明军已经强大得令人咋舌，高高升于空中的热气球观察监视哨，上千门大小火炮，光那数千骑着高头大马的骁骑兵，及数万盔明甲亮的骠骑兵。便足以震慑四夷。被葛尔丹击败窜至青海、甘肃交界的鄂齐尔图车臣汗、察合台等部众，皆出兵助战。
六月初，明军抵古城（今奇台）。于八日进扎阜康，两日猛攻，明军轰坍城墙，突入城内，全歼守军数千人。翌日晨，明军以骑兵向乌鲁木齐疾进。葛尔丹的盟友回部和卓伊达雅图勒拉等弃城而逃。尔后，联军继续西进。连克昌吉、呼图壁,九月底克玛纳斯。时临冬季，晋王李定国暂停攻势，囤粮整军，准备明年进军南疆。
年底，获悉葛尔丹得到沙俄军火支援，且沙俄向葛尔丹承诺将根据形势，从色楞格斯克、乌丁斯克、涅尔琴斯克以及其他城市发兵进攻的消息后，昭武帝决意再出兵一路，并御驾亲征。
昭武三十四年（1695年）春，昭武帝率集结完毕的大军六万，出喜峰口、古北口，召会降附的蒙古各部联军三万，先抵拜察河（高凉河）、吐力埂坷（四道河）、克什克腾旗一带，兵锋直指乌兰布通。
六月三日，明军与葛尔丹的数万人马在乌兰布通(今内蒙克什克腾旗境内)展开激战。双方以大炮火枪互轰开始，激战半日，终于还是明军的火力占据优势，直射炮、曲射炮铺天盖地，轰开了葛尔丹所布“驼城”。联军随后发起猛攻，战至黄昏，准格尔军溃败，葛尔丹率千骑北逃窜回科布多（今蒙古吉尔格朗图）。
六月十三日，昭武帝获悉葛尔丹仍野心不死，扬言在科布多过冬集兵，明年将借俄罗斯火枪兵六万，再次大举内犯后，再度调兵遣将，准备一劳永逸，灭此朝食。
黑龙江将军于七奉命统骑兵旅、混成旅万余人，并降附的科尔沁兵，出兴安岭沿克鲁伦河西进，堵住葛尔丹东进道路；西路则由晋王李定国分兵一部，由宁夏（今银川）北上，切断敌归路；昭武帝亲统大军向科布多推进，三路大军约期合击，准备一举歼灭葛尔丹，并击败可能前来增援的沙俄之兵。
八月十六，昭武帝率中路军、昌国公高文贵率西路军于土喇（今蒙古乌兰巴托西南）会师，合兵进击葛尔丹。葛尔丹自恃有大漠这道天然屏障，明军对他也无可奈何，万没想到明军真的会长途跋涉越过大漠来攻，更没想到昭武帝会率军亲征，思想和物质上都没有做好准备，仓促迎战之下，大败而逃。数千明军精骑追杀不停，葛尔丹仅率数骑逃脱，其妻阿奴亦被俘虏。
而就在之前的七月十八，晋王李定国亲率主力由乌鲁木齐攻达坂城；高得捷、王辅臣分兵出哈密和巴里坤，会师盐池后协攻吐鲁番。经过连番激战，到八月初七，达坂城、托克逊、吐鲁番皆被攻克。至此，明军打开了南疆门户，军事上已成破竹之势。
科布多大胜后，昭武帝在科布多居中调度，其余各军则在皇子朱崇烨和昌国公统率下继续北进，过乌兰巴托，于色楞格斯克（现俄罗斯乌兰乌德地区）与沙俄侵略扩张的马前卒哥萨克顿河军展开连番激战。
有奶便是娘的哥萨克人没有国家。没有政治信仰，甚至算不上一个独立的民族。他们既是骁勇的战士，也是冷血的屠夫。但在这场大战中。以火力著称的明军同样有骁勇的骑兵，蒙古诸部与哥萨克人更是死敌。联军奋勇厮杀，依仗着火力和人数的优势，付出了很大的代价，终于将这支沙俄利用来侵略并防卫边界的顿河哥萨克军打得几乎全军尽没。
随后便是蒙古诸部对哥萨克平民的血腥屠杀，明军既不阻止，也不参与。他们已经达到了目的。用铁与火证明自身的武勇和战力，蒙古诸部想要继续抵挡沙俄及其帮凶的侵略。就只能依靠明军，依附明廷。得势不饶人的蒙古诸部联军追杀不断，直入俄境内。
八月，晋王李定国在南疆继续挥军前进。连克喀喇沙尔、库车、阿克苏、乌什等城，喀什噶尔守将反正，十月底，南疆各城全部收复，明军开始部署进军伊犁。在明军强大的军事压力下，准格尔部发生分裂，葛尔丹的侄子策妄阿拉布坦率部众五千余人逃往冬营地——博尔塔拉，并向明军请和罢兵。
昭莫多战后，噶尔丹的处境十分困难。即所谓“困穷已极”，“糗粮庐帐皆无，四向已无去路。狼狈不堪，目下掘草根为食”。但其倔强，不肯屈服，最后仰药自尽。最后一代草原狼王，终是不敌千古一帝朱永兴。
昭武三十五年（1696年），沙俄遣使至科布多。抗议明军侵略其境，要求明军撤回。昭武帝当面历数沙俄屡番侵略之实。以及支