公元前651年，晋献公去世，晋献公的妃子郦姬想让自己的儿子奚齐继位，不久就被大臣里克杀死。国君也没有了继承者。晋献公病逝后，晋国的嗣位成为保持大周时局稳定的大问题。百里奚在搞好自己的国内政治前提下，带兵护送公子夷吾归国继位，称为晋惠公。
夷吾荒淫无道，还对外无信义，不兑现将河西八城割给秦国的许诺，秦晋两国关系出现裂痕。
公元前648年，晋国遭受了严重自然灾害，百里奚说：“福祸各有轮替，再说，秦国借粮给晋国，也不是给夷吾一人，而是为了晋国的黎民。”于是，秦穆公同意通过水道运了大量粟米给晋。这次人道主义的义举，征服了晋国的人心，史称“泛舟之役”。
到了公元前646年，秦国也发生饥荒，晋国却不仅不给秦国粮食救灾，反而出兵攻秦。第二年，秦晋两国在韩原展开决战，经过数日激烈较量，双方死伤惨重，秦军最终胜利，并生俘晋惠公。
为了给秦国发展争取好的外部环境，百里奚主张不杀晋惠公，保持秦晋友好关系。在穆姬以死相威胁的情况下，秦穆公同意放晋惠公归国。
公元前637年，晋惠公死后。百里奚又辅佐秦穆公设法从楚国把晋国公子重耳接到秦国，并将重耳送回国，驱逐晋惠公的儿子子圉，立重耳为君，史称晋文公。
在百里奚辅佐秦穆公争霸的过程中，还经历了周王室之乱。公元前636年，周的京都洛阳发生战乱，周襄王避难到竹川。百里奚劝秦穆公把周襄王接到秦国，乘机称霸。由于秦穆公担心夹在中间的晋国阻拦，半途而废，拱手让给了晋文公。
晋文公称霸以后，百里奚继续着手修复秦晋之间的友好关系，开始共同征伐附近与楚国结盟的小国曹国、卫国和郑国。公元前632年，秦晋军队在城濮打败了进犯中原的楚国军队，使楚国领兵的最高军政长官令尹子玉自杀。秦国成为继晋国以后，北方最具实力的强国。
公元前628年冬，晋文公死。秦穆公急于称霸中原，命百里奚之子孟明视(即百里视)带兵征讨郑国。百里奚和蹇叔都不同意远征郑国，但大夫郑甘却附和秦穆公，支持东征。在秦穆公的一再逼迫下，孟明视带兵东进。到了距郑国还有八十公里的滑国，遇到郑国一位商人弦高正赶着一批牛群去洛阳贩卖。这个弦高立即伪装成郑国的使臣，把牛群赶到秦兵营地，自称奉郑国国君之命，前来犒军。途中发现郑国已经有准备，为防万一，孟明视就临机改变计划。灭滑国以后，孟明视命令迅速班师归国。
不料，在归国途中的崤山惨剧发生了。
崤山山脉主峰一千八百五十米，峰下群山开裂一线，悬崖绝壁，世称“崤山峡谷”，只有一条仅容一辆战车的小道，傍着万丈深渊，盘旋曲折。秦军中了晋国的埋伏，三百乘战车和数千兵士的军队全军覆没。孟明视与西乞术和白乞丙都被晋国俘虏。
晋文公的夫人文嬴，是秦穆公的女儿，她听到孟明视等人被俘虏的消息，就对襄公说：“这三人挑拨我们两国国君的关系，我父亲早对三人恨入骨髓。不如放他们回国，让父亲去将他们煮死！”晋襄公同意后，就放了三人。
秦穆公很后悔自己执意征伐郑国的决策，就穿了素服，哭着出城到郊外迎接孟明视等人，说：“我不听从蹇叔的话，使你们三人受耻，你们有什么错？你们要专心谋划报仇雪耻，不可懈怠！”
此后，秦穆公没有采纳郑甘等人要杀孟明视等人的建议，而是恢复了三人的官职，继续让孟明视执掌秦国所有军政权利。
以后，百里视以复仇为名，继续秦穆公的东进战略。公元前626年，孟明视带着复仇之师再次与晋军大战于彭衙，秦国军队因实力不敌晋国军队，而失败。秦穆公丝毫没有怪罪的意思，继续支持孟明视。百里奚反思过去秦国失败的教训，对国内政治再行改革，实行增修国政，重施于民的政策，使秦国变得强大起来。史称：“谋无不当，举必有功。”
公元前624年，孟明视再次率秦军渡过黄河进入晋国，将渡船全部焚毁，表示决一死战的决心。终于大败晋国，夺得王官和郊地。
晋国君臣经过较量以后，认识到秦国已经不可战胜，就嘱咐所有地方的晋军紧闭城门不出城迎战。秦军又从茅津渡过黄河，辗转来到黄河南岸的崤地，在当年的战场上，秦穆公哭祭战死的将士，发表了有名的《秦誓》。
《秦誓》的大意是说：秦军将士们，请不要喧哗，作为国君要听得进老人的劝谏……。崤山之败，责任全在任好一人，贪功受蒙蔽，以致于兵败崤山。我大秦阵亡将士，你们鲜血洗亮了寡人双目，安息吧！如果有这样为人臣者，他谦恭忠贞，胸怀宽大，见到贤明睿知的人，就乐于向上举荐，恪尽职守却从不自夸。那如此的臣子即使没有超人之能，也要比夸夸其谈的人好上多少倍。让如此可靠的臣子来庇护我大秦子孙黎民，那还有什么不能放心的。只要我秦国能任贤用能，提防奸狞之辈，那秦国就一定强国有望，霸业可成！……。秦军埋葬尸骨，祭祀阵亡将士的亡灵，然后班师归国。
经历两次较量，百里奚认识到，秦国东进的道路已经被晋国牢牢地扼死，即审时度势，建议