欧洲边境巩固后，苏莱曼把目光转移到受到波斯（今伊朗）什叶派萨法维帝国威胁的帝国东方。特别是有两起事件加剧了两国关系的恶化：第一件事是，波斯沙赫（皇帝）塔赫马斯普一世杀掉了忠于苏莱曼的巴格达总督，换上了自己人；第二件事是，比特利斯总督叛变，并向萨法维帝国宣誓效忠。
为此，苏莱曼于1533年命大维齐尔帕尔加勒?易卜拉欣帕夏率部队进军亚洲，开启了长达三百年的波土战争。奥斯曼军队攻克比特利斯，并乘胜占领毫无抵抗的波斯故都大不里士。1534年苏莱曼亲率大军与易卜拉欣帕夏会合，并向波斯内地推进。塔赫马斯普一世试图利用波斯内地冬天的恶劣天气诱敌深入，为避免与奥斯曼帝**队直接对抗，他一退再退，放弃了大片领土。苏莱曼对在冬天的波斯作战有所顾忌，于是与易卜拉欣帕夏转而挥师伊拉克。当奥斯曼大军兵临阿拉伯故都巴格达城下时，波斯总督开城投降。
自此，苏莱曼成为伊斯兰世界无可争议的领袖和阿巴斯王朝哈里发的合法继承人。
……
当苏莱曼在陆地上的征服获得巨大成功后，摩里亚的科罗尼要塞被神圣罗马皇帝查理五世的海军上将安德烈亚?多里亚攻陷的消息映入他的眼帘。
西班牙在东地中海的存在让苏莱曼耿耿于怀，他视之为查理五世意图与自己争夺地区霸权的前兆。意识到在地中海建立一支强大海军的必要性，苏莱曼任命卓越的海雷丁帕夏为海军总司令，负责重建奥斯曼帝国舰队。海雷丁帕夏重建的奥斯曼海军战舰数量相当于地中海其他国家的战舰数量的总和。
1535年查理五世在突尼斯取得了对奥斯曼帝国的一次重大胜利，加上后来爆发的奥斯曼帝国与威尼斯共和国的战争，促使苏莱曼同意与法国国王弗朗索瓦一世联合对付查理五世的建议。1538年西班牙舰队在勒班陀战役中被海雷丁帕夏击败，从此奥斯曼土耳其人在地中海称雄33年。
在勒班陀战役之前的普雷韦扎海战可以说基本上摧毁了基督教各国占据海上优势的努力。土耳其乘机开始集中优势的兵力和舰队，逐个攻拔地中海上被自由邦和骑士团占据的岛屿。在数量庞大的军队和舰队的日夜猛攻下，位于整个地中海最西部的基督教要塞罗德岛最先沦陷，驻守该岛的大部分医院骑士团成员战死，其余都被斩首。土耳其大军乘胜西进，攻打马耳他。
然则马耳他绝非寻常地中海岛屿可比，它地扼地中海咽喉，南望突尼斯，北接意大利半岛，是基督教最重视的战略要地、而基督教方面也派遣了最忠诚勇敢、笃信上帝的圣约翰骑士团本部坚守该岛，圣约翰骑士团利用在欧洲大陆上收集到的捐款和生意收益，将马耳他修筑成一个坚固异常的要塞。
尽管拥有兵力上和技术上的优势，但是面对英勇善战、视死如归的圣约翰骑士团主力和不断赶来的教皇海军和威尼斯海军，土耳其大军毫无办法。他们曾经数次在岛上建立的小块阵地，也尽被举着黑白条纹旗冲锋的骑士们夺取。登陆部队死伤累累，海上舰船损毁无数。
于是土军转而攻打离本土较近，支援和后勤也较为简单的塞浦路斯岛。当是之时的塞浦路斯属于威尼斯的殖民地，离土耳其的根据地小亚细亚地方很近。从这里出发的威尼斯共和国海军支队，很容易的就能封锁从叙利亚和伊斯坦布尔出发的伊斯兰商船和舰队，可以说是奥斯曼如梗在喉的存在。苏丹就算使用倾国之力，也非要将这颗异教徒的钉子从国家的软腹上拔去不可。
……
1540年代匈牙利争端再起，为苏莱曼一雪维也纳之耻了机会。一些匈牙利贵族建议邻国的奥地利大公斐迪南与已故匈牙利国王拉约什二世的家族联姻以继承匈牙利王位，根据之前的协议，拉约什死后无嗣，由哈布斯堡家族继承王位。但其他贵族则支持现任国王绍波尧伊?亚诺什，绍波尧伊得到了苏莱曼的支持，但没有获得欧洲基督教国家的承认。
1541年哈布斯堡王朝与土耳其人的冲突再起，并试图围攻布达。但哈布斯堡王朝的努力最终失败，他们丢失了更多的要塞，斐迪南和他的兄长、神圣罗马国王查理五世被迫与苏莱曼缔结了一项羞辱性和约，和约规定：斐迪南放弃对匈牙利王位的企图，并每年向苏莱曼缴纳一笔固定的费用以换取苏莱曼对仍处于他控制下的匈牙利部分领土的承认。更具象征性意义的是，和约中并未称查理五世为“神圣罗马国王”，而只称他为“西班牙国王”，因为苏莱曼认为自己才是真正的“恺撒”、罗马帝国的合法继承人。
摩洛哥以东的北非大片领土成为奥斯曼帝国的属地，的黎波里塔尼亚、突尼斯和阿尔及利亚的柏柏尔人国家成为帝国的自治行省，也是苏莱曼与查理五世冲突的前沿阵地。查理五世曾试图把土耳其人赶出该地区，但1541年他的计划于失败了。在奥斯曼帝国抗击西班牙的战争中一直有柏柏尔海盗助阵。
在短期内，奥斯曼帝国的扩张保持了它在地中海的霸权。奥斯曼帝国海军还控制了红海和波斯湾，一直到1554年被葡萄牙帝国的海军所击败。葡萄牙人于1515年占领忽里模子，从而对苏莱曼控制下亚丁（在今也门）构成威胁。
1542年为了对付哈布斯堡王朝的一次普通威胁，法王弗朗索瓦一世请求恢复