而吕不韦也有所察觉，他怎可束手待毙？于是与赵姬密议，要除掉异人，立嬴政为王，让赵姬当上太后。于是赵姬夜夜献宠，使尽妖媚之能事，逼得异人贪欢成瘾，不久便衰弱不堪，36岁时一命归西。
庄襄王驾崩，嬴政登上国君的宝座，仅十三岁。
赵姬为太后，尊吕不韦为仲父，国事全部委任于他。嬴政虽幼，却有统治天下的野心和斗志，他知道吕不韦是他最大的障碍，而吕不韦也知道嬴政非等闲之辈，两人都在暗暗地较量。
但祸事最终出在赵姬身上，她年轻守寡，不甘寂寞，又与吕不韦有旧情，两人便秘密来往，吕不韦经常随意出入宫帏。但他也害怕嬴政知道此事，像赵姬这样不知检点迟早会出事，自己不能不收敛一些。
后来吕不韦找到了一个名叫嫪毐的人，此人别的不会，只在房帏之事上能力异常。
按照吕不韦列传的记载，可以用**转动桐木车轮；而吕不韦便将嫪毐引见给秦王赢政的母亲赵姬，使其与赵姬私通；而且吕不韦也伪造了嫪毐已被去势的证明。之后嫪毐以太监身份入侍后宫，与太后淫乐，最后终至秦太后怀孕。
而在野史上记载，秦太后其**不逊于武则天，曾令其嫪毐一同出游之时有5天时间两人呆在马车内不思饮食足不出户的享受**之乐，秦太后的缠绵之娇声更是持续了5天之久，连其随从的士兵都把持不住的感叹道：“女子之色，虎狼之物甚是难填；论女子之至淫，非太后莫属。”
当秦太后从马车出来时容光焕仿似返老还童，而身在一旁的嫪毐则与之相反的面容憔悴身影瘦小白苍苍，不由得让士兵们尤为吃惊。
太后怕寡居而孕被人觉，便假称占了一卦，宜徙宫以避时躲灾。秦太后征得赢政同意，带假太监嫪毐移迁至雍县居住，在雍县行宫生有二子，嫪毐也自称秦王“假父”。嫪毐终日侍从秦太后，所得的赏赐异常丰厚，雍城的一应事情决于嫪毐。侍候嫪毐的僮仆有数千人之多，投奔嫪毐求官求仕的宾客舍人也有千余。嫪毐被封为长信侯。以山阳为其住地，又以河西、太原郡为其封田。
始皇九年，有人告嫪毐是假太监，与太后私通，生有二子，并与太后密谋：“王即薨，以子为后。”
嬴政时年二十二岁，闻报大怒，即派人调查，果实，而且边及相国吕不韦。嫪毐封为长信侯以后，又得河西太原郡为毐国。他恣意享受着宫室车马衣服苑囿，过着优裕的王侯生活，他怎么能突然失去？
于是，嫪毐先制人，趁着风和日丽的四月，嬴政宿雍城蕲年宫行冠礼，窃用秦王御玺和太后玺，调县卒、官卫士卒官骑攻击蕲年宫。嬴政命相国昌平君、昌文君领咸阳士卒平息叛乱，两军战于咸阳。秦王下令：“凡有战功的均拜爵厚赏，宦官参战的也拜爵一级。”叛军数百人被杀死，嫪毐的军队大败，与死党仓皇逃亡。
秦王令谕全国：“生擒嫪毐者赐钱百万，杀死嫪毐者赐钱五十万。”嫪毐及其死党被一网打尽，秦王嬴政车裂嫪毐，灭其三族。嫪毐的死党卫尉竭、内史肆、佐戈竭、中大夫令齐等二十人枭，追随嫪毐的宾客舍人罪轻者为供役宗庙的取薪者——鬼薪；罪重者四千余人夺爵迁蜀，徙役三年。太后和嫪毐的两个儿子，均被一同囊载扑杀。
太后逐出咸阳，迁住城外的贡阳宫，断绝母子关系，永不再见，并明令朝臣敢有为太后事进谏者，“戮而杀之，蒺藜其背”。结果，有二十七个进谏大臣被残酷的处死，并把他们的尸挂在宫墙示众。
……
而有一种说法是赵姬在此时事实上已被杀死，三四年之后才死的赵姬不过是一个始皇帝从宫女中找到的一个替身。
而吕不韦在这一次事件当中也备受牵连：
秦王想杀掉相国吕不韦，但因他侍奉先王有很大功劳，还有很多宾客辩士为他说情，所以秦王不忍心处罚吕不韦。
公元前237年十月，免去了吕不韦的相邦职务。等到齐人茅焦劝说秦王，秦王这才到雍地迎接赵太后，使她又回归咸阳，但把吕不韦遣出京城，前往河南的封地。
又过了一年多，各诸侯国的宾客使者络绎不绝，前来问候吕不韦。
秦王恐怕他动叛乱，就写信给吕不韦说：“你对秦国有何功劳？秦国封你在河南，食邑十万户。你对秦王有什么血缘关系？而号称仲父。你与家属都一概迁到蜀地去居住！”
吕不韦一想到自己已经逐渐被逼迫，害怕日后被杀，就喝下鸠酒自杀而死。秦王所痛恨的吕不韦、嫪毐都已死去，就让迁徙到蜀地的嫪毐门客都回到京城。
……
按照张嘉师的理解，当其时的始皇帝不可能不知道赵姬与嫪毐之间的事情，因为即使是在权势上依旧是受制于吕不韦，但是以大将王翦，蒙武等人，文臣当中也有昌平君兄弟的支持，可以说当其时的始皇帝已经具备了跟吕不韦势力相抗衡的基础。
但是为何始皇帝选择的是一个给予嫪毐难的机会，张嘉师认为这算是始皇帝认为若是对嫪毐不教而诛，那么对于关东六国的有才智之辈的投效，无疑是会带来很大的负面影响。
甚至是在秦国内部，一些忠于秦国王室的力量也会因此对当时的始皇帝颇有微