崇祯七年，授兵部右侍郎兼右佥都御史，总督宣府、大同、山西军务。旋以其父母相继去世而回家丁忧。崇祯十年，农民起义席卷中原，他受命为兵部尚书，主持镇压流贼叛乱，制定“四正六隅十面网”的围剿计划。
在崇祯四的时候，杨嗣昌的父亲杨鹤因为招抚流贼失败而被降罪逮捕，杨嗣昌三疏请代，得减死。
杨嗣昌富有辩才、工于笔札、才思阔达，每与崇祯皇帝召对，总能以他的思辩健谈打动崇祯皇帝，每次召对都超过规定时间，使得崇祯皇帝对他有了相见恨晚的感觉，继而引为肱股之臣！感叹：“恨用卿晚！”
可以说杨嗣昌虽然在崇祯十一年才入阁，可在朝中却是极得崇祯信任。这种信任甚至有些让人惊，崇祯一朝换过无数辅臣，可对杨嗣昌之信任却少有人及。他虽不是首辅，可得到的信任却超过首辅，真正的权倾朝野。
在当今天子的眼里，杨嗣昌是朝中上下最知兵的重臣。
此次出京，他也是负担着皇帝的无限信任和期盼。可左良玉房县之败，让他很是有些被动，之前朝中诸多官员蜂起弹劾他，可皇帝却站出来替他维护，依然信任他。
但暗里，皇帝也给他发来密旨，让他加紧剿来贼匪。
杨嗣昌拿下了熊文灿，心里有些苦闷，本想给熊文灿一些时间，让他能击败献贼，却不料这一下子惹来了房县大败，弄的他无比狼狈，好不容易才摆脱朝中众臣的弹劾。
虽摆脱了弹劾，可皇帝却接连启用了一批湖广致仕大臣，梅之焕、李长庚、李树初、袁继咸，这些人的重新启用，让他不免觉得有些紧迫危机感。
等监军太监刘元斌、监军文臣万元吉、总兵陈洪范等人都到来后，杨嗣昌才穿着御赐的大红斗牛袍走了出来。
目光在诸人身上扫了一眼，杨嗣昌心头有些不高兴。他先前召各省督抚总兵们前来会面议事，可到现在，却只来了这几个。新任的总理梅之焕没半点消息，湖广巡抚、郧阳巡抚、河南巡抚三巡抚也不见人影。
就连上次新败的左良玉，也依然驻兵均州不至。
他压制着心里的不喜，沉声道，“诸位，陛下对眼下的剿匪局势十分不满。陛下限令我们在年底之前必须剿灭献贼，而我只给你们一个月时间。”
座中诸人都不由微微变色，限期一个月，这怎么可能。
“判断献贼接下来必定会企图跳出湖广以躲避官军围剿，而跳出湖广后他们必然会窜入陕西。为此，接下来我们就要前堵后截，绝不让献贼逃脱，必须将他们围堵在郧阳一带，将其一举剿灭。”
“现在，诸将听我军令调动。命陕西、三边总督郑崇俭率其麾下副总兵贺人龙、李国安部立即进驻汉中西乡设防拦截。”
“命湖广总兵左良玉率副总兵刘国能、李万庆、王光恩、马进忠、金声恒、刘洪起诸将进驻陕西兴安、平利二地，防御拦截。”
“四川副将张奏凯率所部兵马进驻夔州大昌城。”
“河南总兵陈洪范、副总兵陈永福、四川总兵方国安等其余各部随本官一起追剿来贼。”
“本官将令已下，军令如山，若有敢不从军令者，本官将请出尚方宝剑，以正效尤！”
“谨遵钧命！”