企业号服役后，最初在美国东海岸活动。cv-6enterprise
1939年4月加入太平洋舰队。1941年珍珠港事件发生时，该舰因执行向威克岛运输飞机的任务并在返航途中遭遇恶劣天气推迟返港而侥幸逃过一劫。此后，企业号参加了太平洋战争中的大部分海战，成为美国海军功勋卓著的传奇军舰，立下诸多汗马功劳。1942年1月11日，海军中将哈尔西指挥以企业号为核心的tf8编队（1航母、4重巡、6驱逐舰）与tf17（约克城号，1轻巡，4驱逐舰，弗莱彻海军少将指挥）协同，完成增援萨摩亚岛的作战，共向岛上输送兵员5000人。1942年2月1日，在增援萨摩亚返航途中，tf8对日占马绍尔群岛中防御最坚固的罗伊岛，夸贾林环礁、沃特吉环礁和马洛埃拉普环礁上的日军基地进行了空袭，击沉日军小型舰艇4艘，击毁飞机18架，连第6根据地队的八代佑吉少将也被炸死，这是美军自太平洋战争开始以来第一次有组织的反攻，企业号由此享有反击前锋的美誉，而哈尔西也成为美国公众心目中的英雄人物。1942年4月8日，企业号离开珍珠港前往阿留申群岛，在那里与大黄蜂号航母编队汇合后，掩护大黄蜂号编队执行轰炸日本本土的任务。1942年6月中途岛海战，企业号与同级大黄蜂号、约克城号埋伏在中途岛东北海域，一举击沉日本海军机动部队的4艘航空母舰，其中，赤城号、加贺号以及飞龙号是企业号的战果，同时企业号上的舰载航空兵和中途岛上的岸基航空兵部队携手击沉日本三偎号重巡洋舰。1942年8月美国海军与日本联合舰队在西南太平洋海域开始了争夺瓜达尔卡纳尔岛控制权的鏖战。在8月24日进行的所罗门以东海战中，企业号被翔鹤号上的18架九九舰爆突破空中防御圈，共命中250公斤穿甲弹3枚，另有4枚近失。空袭过后，企业号燃起大火，飞行甲板严重受损，77人阵亡，91人受伤，击落九九舰爆17架，零战3架。日本人好不容易取得的战果居然在很短时间内被企业号上损管队的努力抵销了，受损1小时后，企业号恢复到24节航速，还重新开始了回收舰载机的作业。在此次作战中，企业号所在的tf61编队击沉日本轻型航母龙骧，重创水上飞机母舰千岁号，击落日机75架。10月16日，经过一个月修整后，企业号搭载了新编成的第10舰载机大队（ag-10），这个大队包括了从受损的萨拉托加号和被击沉的约克城号上调来的精英飞行员，战斗力有所加强。1942年10月26日，在空前激烈的美日圣克鲁斯海战中，企业号再次被命中6枚250公斤炸弹，另有1枚近失，但侥幸躲过了所有鱼雷。而同行的大黄蜂号则没有那么幸运，在被命中10枚鱼雷，1枚800公斤炸弹，7枚250公斤炸弹，127炮弹300余发之后，大黄蜂号沉没。此役美军损失大黄蜂号航母，企业号被重创，损失飞机81架，有266人阵亡（企业号上阵亡44人，75人受伤）。击落击毁日机92架，重创日本翔鹤号、瑞鹤号两艘航母。同时日本翔鹤飞行队长村田少佐，关卫少佐，瑞鹤飞行队长今宿滋一郎大尉等一大批优秀飞行员战死，日本机动部队战斗力被极大削弱。在企业号修复之前，美军在南太平洋地区已无航母可用。日本陆军第2师团展开瓜岛攻势，同时，联合舰队于11月12日前后派出金刚级战列舰炮击瓜岛机场。此时哈尔西只能采取一个权益办法，11月11日，企业号开出努美阿，带着修理舰女灶神号（ur-4）赶赴瓜岛以东海域，边修边战，以最大限度增强美军的空中力量。11月13日凌晨，负责炮击任务的日军“挺身队”与美军tf67巡洋舰编队相遇，爆发激战，美军损失2艘轻巡和4艘驱逐舰，击沉日军2艘驱逐舰，并重创比睿号战列舰。天亮之后，企业号出马，与瓜岛起飞的tbf（鱼雷攻击机）痛打落水狗，使比睿号命中1雷，舰尾下沉。并最终于13日天黑前后自沉，这是日本在太平洋战争中损失的第一艘战列舰。此时企业号仍然是美军在太平洋上唯一的一艘可用航母，水兵们在机库甲板上漆上的这样的标语，企业号对抗日本（enterprisevsjapan）。1943年1月30日，日军出动11架一式陆攻轰炸伦内尔岛附近的美军水面舰艇编队，企业号击落其中的7架，但仍有8架日机发射了鱼雷，芝加哥号重巡（ca-29）被击沉。1943年5月26日，企业号返回珍珠港，接受尼米兹海军上将代表罗斯福总统颁发的总统单位嘉奖，在所有参加二战的美军海军舰艇中，企业号是第一艘获此殊荣的航空母舰，也是唯一的一艘。7月20日，新的埃塞克斯级航母开始服役，企业号终于可以回到本土进行大规模整修和改装。1943年企业号返回美国接受改装，延长飞行甲板，对全舰3/4的水线部位增加了防鱼雷隔舱，防空火炮增加到双联20博福斯高炮10座，所有高炮均有雷达指控，命中率大为提高。同时舰载机已换成全新的f6f“地狱猫”和“地狱俯冲者”。接受尼米兹海军上将代表罗斯福总统颁发的总统单位嘉奖，在所有参加二战的美军海军舰艇中，企业号是第一艘获此殊荣的航空母舰，1944年1月6日，完成改装的企业号与其他5艘大型航母组成tf58特混编队，参加马绍尔群岛作战。tf58包括6艘大型舰队航母，6艘独立级轻型航母，6艘护航航母，15艘战列舰，9艘重巡洋舰，6艘，企业号上搭载的装有雷达的tbf复仇者夜间攻击机参与空袭行动，此役共击沉舰