建武23年（47）1月，南郡蛮族叛乱。被刘尚率兵平定，将其种人迁往江夏郡。
5月8日，大司徒蔡茂去世。8月，大司空杜林去世。9月13日，陈留太守玉况被任命为大司徒。10月9日，太仆张纯被任命为大司空。
10月，高句丽率种人来到乐浪郡，请求内附。
12月，武陵郡蛮族精夫相单程等反叛，刘尚奉命，在率万余人溯沅水而上，前去平叛。结果在武溪一战，武陵蛮诈败，诱敌深入。刘尚轻敌而进，结果中伏。刘尚全军覆没，本人被杀。
本年，比又派一个叫郭衡的汉人，拿着匈奴地图来见西河太守，请求内附汉朝。此事被呼都而尸道皋若鞮单于当年派去监视比的两个骨都侯得知。他们急忙来见蒲奴单于，建议就在本年5月的龙祠大会上，将比杀掉！当时，比有个弟弟渐将王在蒲奴单于的帐下，听得风声后急忙来报知兄长。比既惧且愤，遂召集八部之兵4-5万人，准备先等两个骨都侯回来，就杀掉他们，然后正式起兵！骨都侯回来的路上见到比的大军，急忙逃回本部。蒲奴单于再派万骑前来攻打，但见比的兵马之盛，大家也不敢进而还。
建武24年（48）1月，比派使者来到五原塞下，表示自己愿永为大汉藩蔽，共同对抗蒲奴单于之心。刘秀让众公卿讨论此事，群臣皆认为“天下初定，中国空虚。夷狄情伪难知，不可许之”只有耿弇的三弟、五官中郎将耿国认为“当从汉宣帝之故事，受之。让他为大汉东扞鲜卑、北拒匈奴，率厉四夷，完复边郡”刘秀采纳耿国之言，许比归附。
7月，武陵蛮叛乱不止，又在攻打武陵郡临沅县。刘秀再派李嵩、马成率兵前往，再次失利…这时，马援就跳出来，请求出征！刘秀只是笑笑，摇头不同意。理由很简单：马援老了！
岁月不饶人，刘秀28岁造反，好像只是一晃眼，今年他已54岁了。马援还比刘秀大8岁，62岁的人，胡子早白了。此时云台二十八将中，已去世了19人，还活着的8人（有1人查不到卒年）也早就退休了，只剩马援还赖着不动…
马援似看出了刘秀的心思“陛下是不是觉得我老了，认为我不中用了”刘秀只是笑笑，没说话。
马援说“不管如何，武陵郡这活，我接了，谁都别想抢走”刘秀问“你真还能打吗？那你骑个马给我瞧瞧”马援二话不说，牵出马来，麻利地跳上马去，雄纠纠地看着刘秀，也不说话…
刘秀又一笑“好你个马老头，竟还这么精神。好吧，武陵郡这活，就让你了”到此，相信还没人看出马援的毛病。但刘秀已看出来了：马援最大的弱点就是两个字——好功！
人有本事是好事，可本事用错地方，就成了累赘。马援的毕生梦想就是战死沙场，马革裹尸。理想看上去很美，但在刘秀看来，怎么都觉得别扭！
“廉颇老矣，尚能饭否”赵王派人去考察廉颇，是因赵国无人，才会想到他。但刘秀还活着，能战的人也不在少数。廉颇想救国而救不得，马援却时刻警惕着别人要抢自己的大活。所以，马援和廉颇比较，不是一码事！
马援并不知道：世界是他们的，更是年轻人的！你老的若不下来，小的就上不去…你打出“马革裹尸”的光荣称号，阻断了诸多年轻武将的出头之路，你是爽死了，可年轻人能爽得起来吗？
想想邓禹等人都退了，马援为什么就不愿意退下来呢？突然之间，刘秀想明白了：马援自出道以来一直都很顺，似从没吃过败仗。只要马援出马，没有搞不定的敌人。马援想战死沙场是吧？想马革裹尸是吧？好！看在故人的份上，朕决定：这次就成全了你！让你死在战场上…
刘秀命马援率马武、耿舒、刘臣、孙永四将，兵士四万余人，出征五溪蛮。
10月，比就在匈奴八部大人的拥戴下自立为匈奴单于，沿用他的爷爷、向汉宣帝称臣的“呼韩邪单于”的名号，成为南匈奴第一任单于呼韩邪！至此，大匈奴彻底分裂！北匈奴蒲奴单于即将在窦固、耿秉等人的打击下退出中国的历史舞台；而南匈奴呼韩邪单于则遣使，向东汉王朝奉藩称臣。臧宫为此上奏“匈奴遭饥疫天灾，又有分裂人祸，臣愿率五千骑，深入匈奴，为陛下立功”刘秀笑而不许“常胜之家，难与虑敌。朕方自思之”
建武25年（49）1月，辽东徼外貊人侵犯右北平、渔阳、上谷、太原等郡，辽东太守祭肜遣使招降。接着，祭肜又招降了鲜卑大都护偏何，并对偏何说“想立功吗？想要赏赐吗？那就去打匈奴吧！拿着匈奴人头来领赏”偏何二话不说，率兵就去打匈奴！一战斩杀二千余个匈奴首级，拿来向祭肜换赏钱。此后年年与匈奴相攻，不断的拿着匈奴首级来领赏。自是匈奴衰弱；鲜卑、乌桓又并入朝贡，最终边无寇警。
1月，南匈奴呼韩邪单于命其弟左贤王莫率兵万余人，攻打北匈奴蒲奴单于之弟薁鞬左贤王，生擒之。蒲奴单于为之震怖，却地千余里。其部下薁鞬骨都侯、右骨都侯二人率众三万余人，投降南匈奴。3月，南匈奴呼韩邪单于再次遣使向汉朝贡献，并派侍子去洛阳，以求与刘秀再修当年他爷爷呼韩邪单于与汉宣帝之间的旧约。
3月，马援率大军来到长沙郡下隽县。在这里，他和副将耿舒发生了争吵。吵架内容只有一个事，即选哪一条进攻路线更实在。
进攻武陵郡，共有两条路。马援认为：